1. 聚焦PROTAC:2001-2019年靶點匯總

      PROTACs全稱為Proteolysis-Targeting Chimeras,即蛋白水解靶向嵌合體,其結構看起來像啞鈴一樣,通過一個“連接器“(linker)連接“興趣蛋白的配體”以及“E3泛素連接酶的招募配體”。也就是說,PROTACs分子的一端與興趣蛋白(即靶蛋白)結合,另一端與E3泛素連接酶結合。而E3泛素連接酶可通過將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標記為缺陷或受損蛋白。之后,細胞的蛋白粉碎機(即,蛋白酶體)會降解被標記的靶蛋白。

      PROTACs作用方式示意圖(來源:Royal Society of Chemistry)

      2019年3月,Nature曾發文稱,基于PROTACs技術的蛋白降解劑可能將成為下一類重磅藥物。近兩年,在學術領域,與PROTACs相關的研究成果頻出;在產業領域,基于該技術的藥物研發儼然已經成為新熱門,從初創公司到制藥巨頭,都難掩對PROTACs的熱情。更值得一提的是,隨著全球首個基于PROTACs開發的小分子蛋白降解劑ARV-110披露積極的I期臨床數據,業界對該技術臨床轉化的信心大大增加。

      來源:Royal Society of Chemistry

      近日,由PROTACs技術先驅耶魯大學Craig Crews教授和楊森制藥的科學家Hilmar Weinmann主編的題為“Protein Degradation with New Chemical Modalities: Successful Strategies in Drug Discovery and Chemical Biology”的專著正式發表。該書共15章節,359頁,全面概述了該領域領先的科學家最近的研究進展以及該領域目前面臨的一些挑戰。

      推薦語中寫道:利用小分子靶向降解蛋白質是幾十年來最令人興奮的小分子治療策略之一,也是一個快速發展的研究領域。特別是,PROTACs的發展為解決傳統上難以靶向的蛋白質開辟了新的途徑。對于藥物研發和化學生物學領域的研究人員來說,這本書會是一本理想的參會書。

      在可免費閱讀的第一章中,Craig Crews教授、Hilmar Weinmann以及拜耳的科學家Philipp M. Cromm回顧了PROTACs的發展歷程,討論了PROTACs的優化,以及該技術介導的靶向降解能否改變藥物研發的范式。

      文章指出,自2001年第一篇概念驗證研究發表,到2019年PROTACs首次進入臨床試驗,該技術已經發展為一種化學生物學方法和新的治療方式。

      在技術發展早期,PROTACs的E3鏈接酶結合基序是肽,導致PROTACs的細胞通透性有限,降解效果差。而隨著科學家們開發出更具藥樣(drug-like)特性的VHL E3連接酶擬肽配體以及對沙利度胺作用模式的闡明(這類藥物可重定向E3泛素連接酶CRBN,從而使轉錄因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化,導致IKZF1和IKZF3被蛋白酶體降解),PROTACs技術取得了突破性進展。這些發現也為2015年報道的靶向RIPK2/ERRα12和BRD4的首批藥物樣PROTACs的開發鋪平了道路。由于這些開創性的研究極大地加速了該領域的發展,學術界和工業界對PROTACs誘導的蛋白質降解的興趣大大增加。從那時起,許多研究小組就專注于探索這項技術的優勢、機會、局限和弱點。

      PROTACs發展時間線(來源:Royal Society of Chemistry)

      為了將基于PROTACs技術的蛋白降解劑推向臨床,Crews教授在2013年成立了Arvinas。之后,C4 Therapeutics(2015年)、Kymera Therapeutics(2017年)相繼成立,致力于探索小分子蛋白降解劑的治療潛力。目前,這3家公司均已與多家大型制藥公司達成合作。而事實上,無論是與初創公司合作,還是自己設立蛋白降解部門,幾乎每一家制藥公司都已開始評估PROTACs技術,如諾華、阿斯利康、GSK。

      目前,項目進展最快的是Arvinas。該公司在2019年率先開始了兩項臨床試驗,一項在轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中調查靶向雄激素受體(AR)的小分子蛋白降解劑ARV-110,另一項在轉移性ER+陽性/HER2陰性乳腺癌患者中調查靶向雌激素受體(ER)的小分子蛋白降解劑ARV-471。

      在靶點選擇方面,除了前文提到的AR、ER、BRD4等靶點,自2001年以來,已有大量的蛋白成為PROTACs領域研究者的選擇。下表按時間順序,對大部分已被報道的PROTACs靶點以及相應的E3連接酶進行了總結。

      表1 部分通過PROTACs泛素化途徑被成功降解的蛋白質

      來源:Royal Society of Chemistry

      相比傳統的蛋白抑制劑,基于PROTACs的蛋白降解劑有獨特的優勢。比如,對粘附斑激酶(FAK)來說,PROTACs誘導的靶向降解能夠關閉FAK的支架功能,這是小分子FAK抑制劑無法實現的。靶向SMARCA2/4的PROTACs也展示了同樣的優勢,SMARCA2/4是BAF復合物的一部分,出了名的難靶向。此外,也有研究報道,Tau降解劑可清除額顳葉癡呆(FTD)患者來源的神經元細胞模型中的累積蛋白,將PROTACs的潛在治療領域擴大到了神經退行性疾病。這些研究均證明,PROTACs具有擴大可靶向蛋白種類的巨大潛力。

      到目前為止,蛋白降解劑的研究主要集中在腫瘤領域,并在神經退行性疾病、炎癥/免疫學領域有所發現。盡管還有很多挑戰和障礙需要克服,但迄今為止取得的初步成功預示著PROTACs的光明未來。三位作者表示,接下來,PROTACs誘導的蛋白降解將解決哪些突出的難以處理的疾病驅動因素,非常令人期待。

      參考資料:

      1# Protein Degradation with New Chemical Modalities: Successful Strategies in Drug Discovery and Chemical Biology(來源:Royal Society of Chemistry)

      *聲明:本文由入駐華聲醫藥新聞作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表華聲醫藥新聞立場。

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